DE LA NAFLD A LA MAFLD, LE MONDE BOUGE

human-668298 1280


En préambule je précise que je ne dispose pas d’informations privilégiées de qui que ce soit et que pour me faire mon opinion j’ai scruté les communiqués des analystes financiers qui avaient pu contacter la société et je me suis replongé dans la littérature scientifique récemment publiée. Mon analyse n’a donc pas vocation à apporter une vérité mais un simple  éclairage.

 

L’annonce de Genfit signalant qu’ils décalaient la levée du double aveugle dans leur essai RESOLV’IT de phase 3 dans l’attente de précisions de la FDA sur le cadre des analyses statistiques n’a pas paru compréhensible à un grand nombre de personnes qui suivent pourtant de près le monde de la NASH. 

C’est en fait la partie émergée d’un iceberg qui mérite un peu d’éclaircissements.

La lecture des divers communiqués d’analystes financiers ayant pu échanger directement avec la direction de GENFIT est pleine d’enseignements. J’ai écarté la lecture de certains analystes que je ne nommerai pas et qui, franchement ne comprennent rien à rien et n’essayent même pas de comprendre un minimum le sujet qu’ils traitent.

L’historique ayant amené au report de la levée du double aveugle de l’étude RESOLV’IT semble le suivant. (Je vais utiliser le conditionnel autant que possible car je n’ai eu aucune confirmation officielle de ce qui s’est passé)

En décembre, GENFIT a eu une réunion de travail avec la FDA pendant laquelle ils auraient demandés la possibilité de modifier le design de l’étude de phase 3 en cours pour y ajouter des Key Secondary Endpoints.  La société tenait à pouvoir effectuer l’analyse de ces nouveaux endpoints dans le cadre de l’étude en cours et non pas dans des études post hoc dont la puissance statistique aurait pu être contestée. Pour cela il était nécessaire d’obtenir l’accord sur la modification du design de l’étude avant la levée du double aveugle. La FDA aurait demandé un délai d’étude de leur part pour valider le nouveau design, délai qui était initialement compatible avec la publication des résultats lors du premier trimestre 2020.

L’actualité médicale s’étant un peu chargée en début d’année, la FDA aurait informé GENFIT que son avis ne pourrait finalement parvenir que fin mars 2020 ce qui ne permettait plus à GENFIT de publier les résultats de l’étude en mars 2020 comme promis, d’où le communiqué sibyllin décalant la publication qui a surpris pas mal de monde.

Voilà pour l’historique que j’ai pu reconstruire, mais ce qui est  vraiment intéressant de creuser ce sont les raisons de tout cela.

Une information donnée par certains analystes serait que les nouveaux secondary endpoints seraient à composantes métabolique. Ils ne précisent pas si ce seront des endpoints composites mais comme nous le verrons plus tard, cela semble fort probable à mes yeux.

Quelle mouche a piqué GENFIT pour qu’à 3 mois de la publication des résultats intermédiaires de leur étude, ils demandent une modification du design de celle-ci.

Il convient de rappeler que la modification du design d’une étude en cours n’est pas très courante mais que INTERCEPT y avait fait appel pour son étude REGENERATE en modifiant la définition de la réversion de la NASH pour se conformer aux nouveau guidelines de la FDA mais surtout pour dissocier les deux endpoints, réversion et fibrose, antérieurement liés. Cela à sauvé l’étude REGENERATE car à la fin un seul des deux endpoints a été atteint, et sans cette modification de design, l’étude aurait été un échec total.

Pour essayer de comprendre les motivations de GENFIT il faut se plonger dans une publication récemment publiée dans la revue Gastoenterology. 

“MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease.”  https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312

Qui s’appuie sur la consultation d’un panel international de KOLS spécialiste de la maladie.

Je n’ai pas vocation à reprendre l’ensemble de cet article passionnant mais j’invite tous les acteurs intéressés par la NASH à le lire .

Que dit cet article :

Il commence par rappeler l’origine de l’acronyme NAFLD et en montre les limitations sémantiques au regard des connaissances actuelles sur la maladie. Il rappel l’ostrascisme que fait porter sur les patients le terme alcoolique dans sa définition, même si celui-ci est précédé d’une négation. Il rappelle aussi que des NAFLD sont présentes aussi chez les patients consommant de l’alcool sans pour cela que les deux soient liés.

Il indique que, la connaissance de la maladie ayant progressé, la définition de la maladie par une exclusion (non alcoolique) qui était liée à une nébuleuse de causes inconnues peut maintenant être remplacée par une cause inclusive.

Après consultation de l’ensemble du panel de KOLs , l’article propose au nom des signataires que le nom de NAFLD ( Non Alcoholic Fatty Liver Disease)   soit remplacé par MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) en fait le terme complet serait : metabolic dysfunction associated fatty liver disease. soutenu par 72,4% des participants.

Ce qui est intéressant c’est que l’article ne se limite pas à suggérer un changement de nom mais construit un argumentaire implacable  sur la segmentation de la maladie en sous-groupes distincts.

L’Article rappelle qu’environ un milliard de personnes souffrent de MAFLD sur terre et que L'estimation des coûts médicaux directement imputables à la MAFLD dépassent 35 milliards d'euros dans quatre grands pays européens (Royaume-Uni, France, Allemagne et Italie) et 100 milliards de dollars aux États-Unis.

Il précise aussi que l'efficacité mitigée de divers composés en cours de développement est en partie le reflet de l'imprécision des définitions et du manque de précision de la médecine, notamment en ce qui concerne l'hétérogénéité de la maladie. Et que cette hétérogénéité de la population atteinte de la NAFLD en ce qui concerne ses principaux facteurs et les modificateurs de maladie coexistant, représente un obstacle important à la découverte de traitements médicamenteux hautement efficaces.

Mais voila ce qui devient le plus intéressant :

«

La manifestation phénotypique des maladies hépatiques grasses reflète probablement la somme des interactions dynamiques et complexes au niveau des systèmes de ces facteurs ; il s'ensuit qu'un traitement efficace exige qu'ils soient ciblés avec précision, en fonction du phénotype et du fond génétique d'une personne, et c'est un problème car de nombreuses voies mènent à la même histologie.

Toutefois, le recrutement des essais est actuellement basé sur la classification histologique et phénotype, sans dissection des voies pathogènes prédominantes. Il n'est peut-être pas surprenant que les taux de réponse aux agents expérimentaux actuels varient de 20 à 40 %, avec une différence de 10 à 20 % par rapport au placebo. Ainsi, une approche "taille unique" semblerait inappropriée lorsqu'il s'agit d'une maladie hépatique très hétérogène …/…

Nous reconnaissons maintenant que la maladie hépatique grasse métabolique est un phénotype dont les causes sont complexes et disparates ; la terminologie actuelle (NAFLD) représente un terme général pour les multiples sous-types sous-jacents de gravité et d'histoire naturelle, ainsi que pour la variabilité interpatient substantielle à travers le spectre. »

S’en suit toute une analyse des différents facteurs  pouvant mener à la maladie.

Sont détaillés précisément dans des chapitres distincts :

  • ·      L’âge et le genre,
  • ·      L’Ethnicité,
  • ·      La consommation modérée d’alcool,
  • ·      Consommation alimentaire, microbiote intestinal et acides biliaires,
  • ·      Obésité et santé métabolique
  • ·      La NAFDL des gens minces (Lean NAFLD)
  • ·      Le risque familial
  • ·      Variation génétique
  • ·      Facteurs épigénétiques

 

Ils en concluent que l’ensemble de ces paramètres doit avoir un impact sur :

·      L’évaluation du risque de fibrose

·      Le choix des modèles animaux qui sont plus ou moins représentatifs selon les phénotypes recherchés .

Et surtout , ce qui nous intéresse au plus haut point :

Impact sur la conception des essais cliniques et la capacité à trouver des traitements

« la conception standard d'un essai clinique qui ne prend pas en compte l'hétérogénéité de la maladie peut ne pas être la meilleure option pour étudier une maladie complexe. Ainsi, les futurs essais cliniques cibleront probablement des patients présentant des caractéristiques spécifiques (sexe, statut hormonal, prédisposition génétique, signatures métaboliques et microbiotiques et présence ou absence de comorbidité) une fois que les relations entre les caractéristiques et les cibles du traitement seront comprises. Cette conception d'essai comprendra probablement des approches de combinaison rationnelles  …/…  Les designs qui offrent une certaine souplesse pour modifier un ou plusieurs aspects des caractéristiques de base du plan de l'étude en fonction des réponses données dans les phases précédentes sont également une option, bien que cela ajoute une complexité substantielle à l'interprétation des données.

Notamment, étant donné l'hétérogénéité des NAFLD en fonction de l'appartenance ethnique et de la région géographique, la stratification régionale ou la réalisation d'essais séparés dans différentes régions géographiques devraient être envisagées pour les essais clés »

La conclusion fait référence à un tableau de préconisations :

Nomenclature et définition de la maladie hépatique grasse associée au métabolisme (MAFLD)

  • -        Nous suggérons que la nomenclature du NAFLD soit mise à jour en MAFLD.
  • -        Le diagnostic de MAFLD devrait être basé sur la présence d'un dysfonctionnement métabolique et non l'absence d'autres conditions
  • -        La MAFLD peut coexister avec d'autres maladies du foie
  • -        Une référence à l'alcool ne doit pas être incluse dans l'acronyme MAFLD.
  • -        Les patients atteints à la fois de MAFLD et d'une contribution de l'alcool à leur maladie hépatique représentent un groupe important qui nécessite une étude et une caractérisation plus poussées.


Hétérogénéité de la MAFLD

  • ·       Le MAFLD est une entité hétérogène
  • ·       Une stratification appropriée des patients doit être envisagée lorsque les scores de fibrose non invasive sont développés et en cours de conception d'essais cliniques
  • ·       Des études sont nécessaires pour cartographier le paysage de la MAFLD et pour définir précisément les sous-types de la maladie

 

 Essais cliniques pour la MAFLD

  • - La stratification détaillée des patients et l'adaptation des critères d'inclusion des essais cliniques en fonction des facteurs de maladie donneront probablement des résultats plus instructifs et plus significatifs
  • - Des conceptions innovantes pour les essais cliniques et des approches personnalisées de thérapie combinée seront probablement nécessaires pour surmonter les défis de l'hétérogénéité des maladies et pour une efficacité clinique optimale.


Comprenons bien que cela n’est pas le délire de quelques chercheurs mais le travail de synthèse de 31 des plus réputés des KOLS travaillant dans le monde sur la NASH.

GENFIT se devait impérativement d’en tenir compte et a sans doute demandé à la FDA d’ajouter des Endpoints intégrant des facteurs métaboliques permettant une segmentation de l’action de l’ELAFIBRANOR  selon les phénotypes ou les comorbidités ( exemple diabète, hyperlipidémie, obésité, etc), si je ne me suis pas trop trompé, nous verrons bientôt quels sont ces endpoints.

Le fait de rajouter des endpoints, au-delà d’un succès, ou pas, sur le primary Endpoint qui lui ne sera pas modifié, permettra alors de demander une AMM sur une typologie de patients pour lesquels résultats se sont trouvés concluants sans devoir relancer de nouvelles études.  

A titre d’exemple, si la molécule est efficace sur les patients diabétiques seulement, c’est environ un peu plus de 30% des patients NASH mais ce sont les plus faciles à identifier en quelque mois ce qui aura un fort impact sur le marché.

Comme pour Intercept en son temps, cette modification de design augmente donc les chances de succès de l’étude RESOLV’IT en termes de possibilité d’accès au marché. Cela vaut donc bien la peine d’attendre quelques semaines de plus pour avoir les résultats.


 

 Géry Divry

 Notez que je ne suis ni médecin, ni biologiste,  ni analyste financier, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé, il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue discutable



WWW.NASHBIOTECHS.COM  -  Copyright G DIVRY 2015-2016  - Contact and TERMS OF USE