NASH LES PRINCIPAUX ACTEURS EN 2015 -1 par pwelcome 


 Voici ci-dessous une synthèse assez conséquente sur la NASH intitulée NASH LES PRINCIPAUX ACTEURS EN 2015 . Etant donné l’importance de son volume et sa longueur je suis obligé de la scinder en 2 parties. 

Vous trouverez donc ci-dessous la première partie de ce travail intitulée GENFIT BIEN PLACEE FACE AUX DEFIS DE LA NASH. Pour éviter de vous perdre je vous donne le plan de cette synthèse.
  

  1ERE PARTIE 

GENFIT BIEN PLACEE FACE AUX DEFIS DE LA NASH
    Sociétés citées: Intercept Pharmaceuticals, Genfit, Gilead Sciences, Cerenis Therapeutics, Connexios sciences de la vie, Conatus Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Islet Science, Nimbus Therapeutics, Regado/Tobira Therapeutics, Raptor Pharmaceutical Corp, Verva Pharmaceuticals, Enzo Biochem, Inc, Zafgen,Enanta Pharmaceuticals,Galmed Pharma 

    2EME PARTIE 

NASH ENJEUX DE TRACTATIONS FINANCIERES IMPORTANTES ET NECESSITE DE PRECISIONS QUANT AU CONTENU DE LA DEFINITION DES PARAMETRES DE REUSSITE    

A/ LES ENJEUX FINANCIERS POUR LES GRANDS LABOS PHARMACEUTIQUES    

B/ NECESSITE ENCADREMENT DES PARAMETRES CLINIQUES CHOISIS


NASH LES PRINCIPAUX ACTEURS EN 2015
    Septembre 2015 par pwelcome



    Contexte Nash
    NASH est la forme progressive de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), qui est le trouble du foie la plus répandue dans les pays industrialisés occidentaux et touche entre 12% et 17% de la population aux Etats-Unis selon les dernières estimations avec dans ce dernier une prévalence estimée de 30 pour la SHNA et 3-5% pour NASH. La NASH, a émergé il y a un peu moins d’un an en tant que problème de santé publique majeur. Officiellement reconnue en septembre 2013 par la FDA comme une indication pleine et entière, pour laquelle il devient nécessaire et urgent de trouver des traitements spécifique, Elle aujourd’hui considérée comme une cause majeure de cirrhose du foie et est une zone de haute besoin clinique non satisfait. La prévalence élevée du diabète de type 2 et l'obésité, qui peut conduire à NASH et d'autres maladies du foie gras non-alcoolique, devrait faire NASH potentiellement la cause la plus fréquente de maladies du foie avancées dans les prochaines décennies et le marché a été estimé à plus de $ 3,5 milliards en 2025. Dans une récente étude, Deutsche Bank évalue à 300 000 le nombre de personnes diagnostiquées comme étant atteintes de NASH aux Etats-Unis et dans les 5 plus grands pays européens. Le broker estime que ce nombre pourrait être multiplié par 10 d’ici 2025, représentant un marché de 35 à 40 milliards de dollars.
    NASH les développements de médicaments en phases cliniques ou pré cliniques s’intensifient 
    L’observation du site www.clintrials.gov et de recherche pour les essais NASH ou NAFLD montre bien cette croissance des essais précliniques et cliniques .Certes, cela ne représente qu’une sous-estimation de ce qui se passe dans le monde (les essais enregistrés dans le site sont principalement menées aux États-Unis et en Europe), mais elle permet déjà de mesurer l’impact et l’importance des enjeux à venir. .Ainsi au dernier décompte, il y aurait environ près d’une quarantaine d’entreprises qui aurait divulgué avoir des programmes de stade clinique dans la NASH. Les mécanismes de la gamme de modulateurs des récepteurs hormonaux nucléaires, des inhibiteurs de synthèse d'acides gras, des anti-apoptotics, des anti-fibrotics immunomodulateurs …. Il convient d’y introduire plusieurs médicaments reconvertis en NASH notamment ceux utilisés pour le DT2 et les maladies auto-immunes.
    Dans cette compétition face aux défis de la NASH trois acteurs semblent aujourd’hui particulièrement se dégager selon les analyses de la communauté scientifique et autres il s’agit d’Intercept Pharmaceuticals, de Genfit, et de Gilead. La Deutsche Bank a d’ailleurs calculé que le pic de ventes potentielles de leur traitement pourrait se situer entre 10 et 12 milliards de dollars par an (chacun).

    1ERE PARTIE GENFIT BIEN PLACEE FACE AUX DEFIS DE LA NASH

  Intercept Pharmaceuticals (ICPT NASDACQ)
    C’est pour l’instant en termes d’avancées de phases d’essais cliniques approuvées légèrement en tête de la course avec leur agoniste de FXR, Acid Obeticholic (OCA), un mimétique de l'acide biliaire. L'activation de FXR, un récepteur d'hormone nucléaire, conduit à une diminution de l'expression des enzymes de la lipogenèse, diminue l'inflammation et la fibrose, améliore la sensibilité à l'insuline et donc devrait avoir un impact positif dans l'arrêt de la progression de la NASH. Cependant quelques écueils demeurent que l’analyse post-hoc des données de l’étude FLINT n’a pas suffisamment ou a volontairement omis de démontrer de manière significative.
    L’étude Flint est en effet aujourd’hui imparfaite et incomplète : 
    - Elle n’a porté que sur 8 centres US seulement et sur un échantillon incomplet de personnes ! 
- les analyses histologiques non centralisées ouvrant au biais de lecture- arrêt prématuré de FLINT surestimant l'effet trouvé notamment une diminution statistiquement significative de la stéatose du foie, l'inflammation et la fibrose ainsi qu’une augmentation du cholestérol LDL, qui a également été observée
- Aucune sécurité définitive n’a été constaté pour OCA, augmentant de ce fait le risque cardiovasculaire
    -L'analyse post hoc d'Intercept communiquée au marché presque 1 an après l’arrêt de l’étude et n’a pas été publié dans une revue médicale de prestige, donc non soumise au jugement des scientifiques! Par ailleurs cette analyse post hoc annonce montrant que les augmentations de cholestérol peuvent être partiellement contrôlées par les statines, sans que dans la publication Flint cela ne soit précisé! Ce qui laisse a pensé qu’aucune analyse clinique n'a apparemment réellement été faite pour faire la différence entre l'effet hépatique des statines et celui de l'OCA. L'autre événement indésirable le plus fréquent était le prurit dû à l'accumulation de l'OCA dans la peau et sur ce point rien n’a été significativement en termes de tolérance et de sécurité. 
    Il y a quelques mois Intercept a annoncé l’approbation par la FDA du début du lancement de la Phase 3 pour OCA et il est prévu de commencer le procès dans les prochains mois en vue de déposer les résultats pour approbation en 2019. 
    Dernière actualité importante alors que la plupart des analystes Outre Atlantique se sont extasiés devant les derniers résultats de OCA un premier bémol très intéressant et pertinent est venu récemment ( fin du mois août 2015) de la part du cabinet Morgan STANLEY qui a manifesté des doutes et des réserves sur les chances de succès à terme de OCA. 


Genfit CAC All Shares Euronext Paris (France) Compartiment B° GNFT pas cotation sur NASDACQ pour l’instant
    Cette société biopharmaceutique française créée en 1999 développe des solutions thérapeutiques et diagnostiques pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits dans le domaine des maladies métaboliques et inflammatoires, notamment en hépato-gastro-entérologie. C’est le principal concurrent d’Intercept. 
    Elafibranor (ex GFT505), est le composé le plus avancé du portefeuille de Genfit. C’est un traitement administré une fois par jour par voie orale et positionné aujourd’hui en pionnier pour traiter la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et prévenir la progression de la fibrose. Aujourd’hui sur la voie de la phase 3 la phase 2 b d’essais cliniques étude GOLDEN-505 (GFT505-2127) a été un vrai pas en avant de plus dans la reconnaissance du potentiel positif de GENFIT en matière de Nash et de la reconnaissance positive de sa technicité et de son savoir-faire en ce domaine. Cette dernière phase a permis de démontrer que de par l’ensemble des activités bénéfiques sur les différents aspects de la pathologie, Elafibranor semble représenter le médicament idéal pour les patients souffrant de NASH, y compris pour ceux qui sont atteints des formes les plus sévères. En effet désormais un ensemble de facteurs existent qui font penser que pour les clignotants sont au vert.
    Succès des derniers essais cliniques en cours globalement reconnus 
    En dépit de quelques réserves et du scepticisme à priori de certains suite à la présence d’informations nécessitant quelques précisions et clarifications les derniers résultats détaillés de la phase2B du Elafibranor obtenus ont été à postériori globalement considérés comme encourageants et prometteurs le 
    Quels sont les paramètres à garder désormais en permanence à l’esprit ?
- innocuité complète de la molécule et une sécurité d’emploi sur une longue période (1an) Elafibranor a démontré une efficacité dose-dépendante sur le critère principal d’évaluation après contrôle de la sévérité initiale et de l’hétérogénéité (p=0,027)
- efficacité et tolérance sur l'ensemble des composantes de la NASH avec un effet cardio protecteur fort. Outre son action bénéfique sur l'organe que l'on évalue généralement, le foie, Elafibranor améliore aussi tous les autres marqueurs importants : la sensibilité à l'insuline pour le diabète (au point de pouvoir presque être prescrit comme anti diabétique oral),l' inflammation et les lipides.
- marché très important pour une maladie mortelle et sans traitement avec une valorisation actuelle qui n'est qu'une petite fraction de ce futur marché. Marché potentiel annuel du GFT505 = 21 milliards de $Profits potentiels annuels grâce au Elafibranor = 3,355 milliards de $Valeur potentielle de Genfit : 12 milliards de $Cours potentiel de l’action : 487€
-La nouvelle DCI, Elafibranor, ne contient aucun «segment» déjà reconnu, en raison du caractère innovant de ce candidat médicament qui n’appartient à aucune classe pharmaceutique existante. Le nouveau pré-segment "-fibranor" pourrait ainsi devenir un segment commun, si d’autres molécules ayant une activité pharmacologique similaire sont nommées dans le futur. A ce sujet Jean François -François Mouney, Président du Directoire de GENFIT, a déclaré : « Nous sommes très satisfaits que l’OMS ait reconnu la nature unique d’Elafibranor/GFT505 en acceptant la proposition de nom générique pour notre candidat médicament. En outre, leur approbation du nouveau pré-segment "-fibranor" reflète la nature innovante du candidat médicament, et marque une nouvelle étape dans notre stratégie de développement en vue de la mise sur le marché de ce produit first-in-class. ».
- concurrence importante qui n’a rien prouvé de plus et de mieux que GENFIT dans la Nash. Jean-Francois Mouney, a précisé que Genfit est dans une compétition avec d’autres entreprises biopharmaceutiques : « les investisseurs américains commencent de mieux en mieux à connaitre le monde du NASH et la compétition dans ce domaine et surtout les immenses attentes en termes de chiffre d’affaires, de marché dans cette pathologie. »
- Bonne collaboration avec les agences du médicament (FDA/EMA) qui ont encadré Genfit et continueront de l'encadrer pour avancer rapidement dans la résolution de ce problème coûteux aux Etats. Cette bonne coopération se traduira notamment par la présentation prochainement par la direction médicale de Genfit d’un plan de développement à venir, les Phases 3 dans la NASH et la Cirrhose, les études satellites, ainsi que la population des patients visée par ces études. Selon l’agenda détaillé envisagé la Phase 3 dans la NASH sera discutée prochainement avec les agences FDA et EMA et doit débuter en fin d’année. Jean-François Mouney, président du directoire de Genfit a confirmé la poursuite du développement compte tenu de l’ensemble des analyses faites dernièrement et des effets positifs présentés.
    Quelle stratégie boursière adoptée prochainement sur Genfit ?
    Les prochaines perspectives de confirmation des résultats positifs du Elafibranor devraient susciter le renforcement de la peur de la concurrence et la volonté de certains investisseurs enclin à faire baisser le titre dans une fourchette de prix à un niveau le plus bas possible. L’évolution du cours du titre devrait être à nouveau soumise à des variations et des soubresauts importants (positifs comme négatifs) au grès d’une volonté de renforcement ou non de la spéculation (surveiller quelques prochaine échéances conférences mondiales sur le secteur de la santé : celle organisée par Morgan Stanley du 16 au 18 septembre 2015 et à laquelle la biotech française pourrait participer, European Large & Midcap Event7-8 octobre 2015Paris – France et The Liver Meeting® 2015 13-17 novembre 2015San Francisco - Etats-Unis...).
    Cette volatilité faisant le jeu notamment des bashers et des traders à la baisse cherchant à tirer au maximum profit des situations conjoncturelles de fragilité telles: absence d’infos significatives sur échéances du new flow concernant les IPO, ralentissement éventuels des indices boursiers, variations monétaires (dollar/euros/yuan), impact crise financière de la Chine... En effet plus la valorisation du cours baissera plus certains devraient essayer de chercher à se placer. 


 Gilead Sciences (NASDAQ:GILD) a beaucoup investit dans la NASH et dispose actuellement de deux programmes en développement. Les données sur leur anti-fibrotique Simtuzumab (anti-LOX2 anticorps) Phase 2b pour traitements de patients concernés par la NASH sont attendues d'ici la fin de 2016. Gilead a lancé également une Phase 2 procès pour le Farnesoid X Receptor (FXR) acquis de Phenex. Si les essais des deux programmes cliniques réussissent nous pouvons nous attendre à une thérapie combinée à la ligne avec leurs médicaments brevetés. 
    Si les américains Intercept Pharmaceuticals, Gilead et le français Genfit sont considérés comme les trois acteurs les mieux placés pour proposer un traitement de la NASH (stéatose hépatique non alcoolique), la concurrence ne reste pas inactive. En effet la compétition reste ouverte en plus de ces trois acteurs majeurs, il y a aujourd’hui plusieurs entreprises qui s’y sont engagées. Voici quelques protagonistes essentiels 


    Cerenis Therapeutics, est une société biopharmaceutique internationale dédiée à la découverte et au développement de nouvelles thérapies HDL (bon cholestérol) pour le traitement des maladies cardio-vasculaires et métaboliques. HDL est le principal médiateur du transport inverse des lipides, ou RLT, la seule voie naturelle par l'excès de cholestérol qui est retiré des artères et est transporté vers le foie pour l'élimination de l'organisme.
    La société a présenté à l'occasion du 17ème SYMPOSIUM INTERNATIONAL DE L'ATHEROSCLEROSE (IAS) qui s'est tenu du 23 au 26 mai 2015 à Amsterdam, une communication orale et un et un poster sur ses thérapies HDL (High Density Lipoprotein) innovantes CER-001 et CER-209. 
    Selon la société biopharmaceutique, des résultats d'études précliniques démontrent une courbe de régression en forme de U et dose-dépendante de la formation des plaques d'athérome pour CER-001, mimétique innovant du HDL. Ils démontrent aussi un rôle actif dans le traitement de l'athérosclérose et de la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) pour CER-209 en tant qu'agoniste du récepteur P2Y13. 
    Pour Richard Pasternak, président du conseil d'administration de Cerenis « Ces résultats démontrent la capacité des équipes scientifiques de Cerenis à réaliser d'importantes avancées dans la compréhension du métabolisme des HDL, la clarification du dosage thérapeutique de la HDL naturelle et des mécanismes de régulation de la HDL qui conduiraient à une classe entièrement nouvelle de médicaments », 
Le Dr Jean-Louis Dasseux, fondateur et Directeur Général de Cerenis a déclaré : "Ces résultats sont essentiels dans la compréhension du mécanisme d'action de CER-001 quant à sa capacité à ralentir la progression des plaques d'athérome. Nous pouvons définir la dose optimale de HDL mimétique à administrer dans les essais cliniques pour la régression des plaques d'athérome. De plus, cette présentation renforce le fait que CER-209 possède le potentiel d'un traitement également efficace contre l'athérosclérose et les stéatohépatites non alcooliques (NASH). » 

 sciences de la vie

    NASH est une maladie progressive aboutissant à la morbidité et la mortalité associées. Cette pathologie prend des années à se manifester dans la clinique et progresse à travers plusieurs étapes à partir de stéatose (foie gras) pour la stéatohépatite (NASH), la cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. L'étiologie de la NASH est multifactorielle dans la nature, comprenant des facteurs à la fois génétiques et environnementaux. 
    Actuellement, les patients à des stades avancés ont peu d'options thérapeutiques et la transplantation d'organes est souvent le seul moyen de survie. Toutefois, cela est également lourde de risques, les coûts et la qualité des questions de la vie. Il est également difficile d'être en mesure de diagnostiquer et d'identifier les patients chez qui la pathologie est susceptible de progresser à ce stade. Une indisponibilité de marqueurs cliniquement validées qui peuvent aider à identifier la pathologie sous-jacente et donc permettre la sélection du régime de traitement approprié reste une lacune dans le diagnostic et le traitement paradigme actuel de NAFLD. 
    Fibrose: une pathologie critique dans NASH 
    Bien que l'inflammation et le stress métabolique soient les principaux facteurs déclenchants exogènes pour la pathologie chronique dans le foie, la fibrose est le processus pathologique qui sert de médiateur critique dans la progression des stades ultérieurs de la maladie. Connexios est donc concentré sur la fibrose comme une étape clé dans la progression de la pathologie à travers plusieurs types de cellules dans le foie. Son approche biologique de réseau lui permet d’identifier les mécanismes thérapeutiques moléculaires critiques dans la fibrose pour tous les types cellulaires qui entraînent la transformation de cellules fonctionnelles en myofibroblastes et tissu fibreux à travers différents types de cellules dans le foie. 
    Connexios a également identifié plusieurs nouvelles cibles qualifiées qui peuvent moduler ces mécanismes pour stopper ou retarder la transformation de cellules fonctionnelles de tissu fibrotique. Ces objectifs ont été rigoureusement évalués in vitro et dans des modèles animaux de la maladie du foie propriétaires créé par 
 impact sur les mécanismes moléculaires de base de la fibrose de conduite, ces objectifs offrent également une grande promesse dans d'autres maladies caractérisée par une fibrose, y compris la maladie de l'insuffisance rénale chronique et de fibrose pulmonaire. 
    De nouvelles cibles pour le développement d'agents anti-fibrotiques : Stress Signaling CNX-014: Stress Kinase, Lipid Messenger Signaling CNX-023: GPCR , Signalisation de la MEC Dérivé CNX-024: Protease , ECM dérivé de signalisation CNX-025: Tyrosine KinaseReceptor 
    Cibles de qualification et bénéfices cliniques potentiels Des agents anti-fibrotiques qui ciblent directement les mécanismes fibrotiques et qui cherchent à protéger contre l'aggravation de diverses maladies fibrotiques chroniques et les complications associées. Fournit une poignée efficace pour la gestion pré-transplantation


    Conatus Pharmaceuticals (NASDACQ CNAT)
    Chez l’américain Conatus Pharmaceuticals, c’est un inhibiteur de caspase, l’emricasan, qui est aujourd’hui en phase 2 a est en discussion avec la FDA pour lancer la phase 3 La société indique que les résultats des essais -cliniques suggèrent un effet inhibiteur de la molécule sur l’apoptose, la fibrose et l’inflammation du foie.

    Galectin Therapeutics (NASDAQ: GALT)
    Ce développeur leader de produits thérapeutiques qui ciblent les protéines de la galectine pour traiter la fibrose et le cancer, a annoncé le 25 juin 2015 la sélection des cinq premiers patients dans son essai clinique de phase 2 avec le GR-MD-02 (galactoarabino-rhamnogalacturonate) de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) avec une cirrhose .Cette étude, le NASH-CX, est un essai multicentrique, contrôlée versus placebo, randomisée en double aveugle, en groupes parallèles de Phase 2 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du GR-MD-02 pour le traitement de la fibrose hépatique et analysera les effets en résultant sur l'hypertension chez les patients atteints de NASH cirrhose. 
    Peter G TRABER, président, directeur général et chef du service médical de la galectine Therapeutics a déclaré «nous sommes très heureux que le dépistage des patients a commencé dans notre étude NASH-CX Phase 2, le plus grand des deux essais comprenant notre programme de phase 2", et ravis que les Docteurs . Harrison et Chalasani aient accepté de servir enquêteurs co-chefs de file, car ils sont mondialement reconnus dans le domaine de la NASH. En effet le Dr Harrison est un éditeur associé à Hepatology, journal officiel de Association américaine pour l'étude des maladies du foie, le Dr Chalasani a écrit plus de 100 articles publiés sur NASH et d'autres maladies du foie. Nous avons travaillé diligemment avec PPD, notre organisation de recherche sous contrat, nous a permis d'avancer sur ce point dans notre développement. PPD possède une vaste expérience dans la conduite des essais cliniques dans la NASH et la cirrhose, et nous sommes très heureux avec le rythme de recrutement du site. En outre, ces sites ont l'expérience de mesure hépatique graduée portant sur la pression veineuse (HVPG), notre objectif principal qui est le reflet des résultats cliniques dans la cirrhose. Ce qui nous permettra de corréler HVPG avec la biopsie du foie comme un critère d'évaluation secondaire à la fois au début et à la fin de la 52ème semaine de la période de traitement. En outre, des tests non invasifs comme ceux relatifs aux critères secondaires seront menées au début, au milieu et à la fin de l'étude ". 
    Le Dr Traber a précisé "Notre recherche préclinique montre que GR-MD-02 se lie à la galectine-3, une cible bien validée, et notre travail dans des modèles précliniques suggèrent que GR-MD-02 renverse la fibrose du foie et de la cirrhose. À la suite de la phase préclinique d’observation dans la maladie que nous avons relevé, nous nous concentrons notre étude de phase 2 chez les patients les plus malades qui ont une mortalité plus importante. » 
Le Dr Traber a ajouté « Les essais de la phase 1constituent une base solide pour notre programme NASH Phase 2. Dans une escalade de dose multiple, en double aveugle, contre placebo-controlled, nous avons vérifié la sureté du GR-MD-02 et constaté qu’il est bien toléré. Il a aussi été noté que la dose la plus élevée, de 8 mg / kg, peut avoir eu un effet sur la fibrose comme indiqué par le sérum réduite macroglobuline alpha-2, un marqueur de la fibrose et qui réduit la raideur du foie évaluée par FibroScan®. En outre, dans un médicament étude de l'interaction entre GR-MD-02 et le midazolam, un sédatif utilisé, il n'y a pas eu d'interaction, ce qui suggère un niveau supplémentaire de sécurité ». 
Le Dr Traber a enfin indiqué que « le potentiel commercial d'un médicament qui traite la fibrose de stade tardif et la cirrhose devrait être excellente. Alors que de nombreuses autres entreprises étudient thérapeutiques au début, à faible fibrose stade NASH, nous croyons que le sentiment d'urgence pour le traitement par les médecins, les patients et les payeurs sera moins robuste que celui de NASH à un stade avancé avec sa mortalité accrue. En fait, la portée de cette maladie est telle que d'ici 2025 le marché mondial des traitements de stéatohépatite non alcoolique pourrait approcher $ 35000000000 selon un récent rapport ». 
A propos de GR-MD-02 
    GR-MD-02 est un hydrate de carbone complexe médicament qui cible la galectine-3, une protéine critique dans la pathogenèse de la stéatose hépatique et la fibrose. Galectine-3 joue un rôle majeur dans les maladies qui impliquent effarouchement des organes y compris les troubles fibrotiques du système foie, les poumons, les reins, le cœur et vasculaire. Le médicament se lie aux protéines de galectine et perturbe leur fonction. Les données précliniques chez l'animal ont montré que GR-MD-02 a des effets de traitement robustes en inversant la fibrose du foie et de la cirrhose. 


    Novo Nordisk et Islet : Deux antidiabétiques pourraient améliorer la stéatose hépatique non alcoolique 
    Des résultats de phase 2 suggérant l’efficacité de deux antidiabétiques, le liraglutide et l’étabonate de rémogliflozine, dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH) ont été présentés au dernier congrès de l’European Association for the Study of the Liver (EASL) qui s’est tenu il y a quelques mois à Vienne en Autriche.
    Le liraglutide (Victoza®, Novo Nordisk) est un analogue du glucagon peptide-like 1 GLP-1, autorisé depuis des années dans le diabète, et qui a également été approuvé par la FDA fin 2014 et par l’EMA en janvier 2015, comme traitement de l’obésité sous le nom de Saxenda®.
L’étabonate de rémogliflozine (Islet Sciences, BHV Pharma) est un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose (SGLT2) ou gliflozine, encore à un stade expérimental dans le diabète.
    Plus d’un tiers de résolution histologique 
    Les résultats concernant le liraglutide proviennent de l’étude LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in Nonalcoholic Steatohepatitis), une phase 2 menée chez 45 patients en surpoids, atteints de NASH.
    Après 48 semaines de traitement, une résolution histologique a été constatée chez 9 des 23 patients traités par liraglutide (39%), sans aggravation de la fibrose. Parmi les 22 patients traités par placebo, cette amélioration n’a été constatée que dans deux cas (9%). Le traitement par liraglutide s’est par ailleurs accompagné, comme attendu, d’améliorations de l’IMC et de la glycémie à jeun.
    On note que dans cet essai, le liraglutide a été administré à la dose de 1,8 mg/j, c’est-à-dire à la dose autorisée dans le diabète. Dans l’obésité, la dose autorisée en décembre dernier par la FDA, est de 3 mg/j. Lors de la présentation des données de LEAN, le Pr Matthew Armstrong (Birmingham, Royaume-Uni), a signalé que lors de la conception de LEAN, les données de sécurité n’étaient disponibles que pour la dose de 1,8 mg/j, mais que la dose de 3 mg/j pourrait se révéler plus efficace sur le plan hépatique, sous réserve qu’elle soit tolérée.
    A la dose de 1,8 mg/j, au moins, la tolérance ne semble pas dépendre du degré d’évolution de la stéatose.
    Analyse post hoc 
    En ce qui concerne la rémigliflozine, les données sur le NASH proviennent d’une analyse post hoc d’une étude de phase 2 visant en premier lieu à évaluer l’efficacité de l’anti SGLT2 dans le diabète.
    L’étude a été menée de manière contrôlée et randomisée, en double aveugle, chez 336 diabétiques de type 2, traités durant 12 semaines en double aveugle, et randomisés entre différentes doses de rémigliflozine (de 50 à 1000 mg/j), 30 mg/j de pioglitazone, ou un placebo.
    Selon les données présentées par le Pr William Wilkison (Islet Sciences), la prise du traitement s’est accompagnée d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline (de 6 à 39%), et de la fonction des cellules bêta (de 23 à 43%). La glycémie lors des tests de tolérance au glucose, était également améliorée.
    Les analyses post hoc ont, en outre, montré des réductions des ALAT comprises entre 32 et 42%. « Une étude de phase 2b, spécifiquement dédiée au NASH devrait donc être lancée d’ici la fin de l’année par Islet Sciences » a annoncé le Dr Wilkinson.
    Effet direct ou médié par la perte de poids ? 
    Il existe des patients qui ne sont ni obèses, ni diabétiques. Sont-ils potentiellement concernés par ces traitements ? Le Dr Markus Peck-Radosavljevic, secrétaire général de l’EASL, s’est particulièrement interrogé sur l’origine du bénéfice hépatique observé sous l’un ou l’autre traitement : effet direct, ou simple conséquence de la perte de poids sous traitement ? En effet, une perte de 8 à 10% du poids initial est souvent suffisante pour améliorer la fonction hépatique. «La question posée est celle de savoir si ces traitements auraient un effet indépendant de la perte de poids », a-t-il indiqué. 
    Dans les deux essais, une perte de poids a été constatée, et quelle que soit la manière dont la perte poids a été réalisé , cela aura un effet positif sur la stéatose hépatique non alcoolique. Mais il existe des s patients qui ne sont ni obèses, ni diabétiques. Sont-ils potentiellement concernés par ces traitements ? Il sera intéressant de le vérifier » a conclu le Dr Peck-Radosavljevic, en soulignant que les phases 2 disponibles étaient insuffisantes. « Nous avons besoin d’essais plus importants, incluant des sous-groupes de patients qui ne perdent pas de poids parce qu’ils ne sont pas obèses. Mais s’il restait un effet sur l’histologie, ce serait fantastique ».


Nimbus Therapeutics
    Le 21 avril 2015 Nimbus Therapeutics a annoncé le lancement d'études cliniques pour le CAC Inhibitor. Il s’agit notamment du lancement d’ un programme clinique de phase I pour le NDI-010976, une acétyl-CoA carboxylase (ACC) inhibiteur allostérique, pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH ) et les troubles du spectre de maladies du foie gras liés. Le site unique, open-label étude de phase I est mené chez des volontaires humains en bonne santé pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) le comportement et la dose maximale tolérée de NDI-010976. Une étude de phase Ib ultérieure va inscrire les patients obèses présentant un syndrome métabolique afin de mesurer pharmacodynamique clé (PD) de marqueurs qui sont pertinentes pour la population de patients NASH. Nimbus attend toutes les études de phase I seront achevés cette année et des études de phase II débuteront début d'année prochaine. 
    À propos de l'ACC et NASH
    Acétyl-CoA carboxylase (ACC), un régulateur de maître de la synthèse des acides gras et l'oxydation, a été convoité, cible encore intraitable au cours des deux dernières décennies. Inhibition réussie de l'ACC peut permettre de nouvelles stratégies pour réduire les lipides, la glycémie, le poids et le risque cardiovasculaire. Nimbus est la première entreprise à concevoir des inhibiteurs allostériques drogue qualité ciblant ACC pour le traitement de maladies métaboliques ainsi que le cancer.
    Don Nicholson, Ph.D., chef de la direction au Nimbus pense que l'inhibition ACC offre une approche potentiellement nouvelle et importante pour le traitement de la NASH et des troubles connexes puisqu'il vise précisément une enzyme clé qui est nécessaire pour la formation de lipides qui accumulent dans le foie pendant la NASH qui animent la pathogenèse de la maladie. En outre a-t-il précisé , « les données précliniques démontrent que les effets de l'inhibition ACC étendent à réduire l'inflammation et la fibrose limitant, qui sont caractéristiques de la progression NASH. Nous sommes impatients de partager ces données avec la communauté scientifique et médicale et de faire progresser le NDI-010 976 à travers le développement clinique». 
NDI-010 976 représente aujourd’hui le premier inhibiteur allostérique foie ciblée du CAC destiné au traitement de la NASH, une grave maladie du foie en plus courante qui est estimé à affecter 16 millions d'Américains. NASH peut conduire à une cirrhose du foie, ce qui entraîne souvent la nécessité d’une greffe du foie, ainsi que d'autres complications, y compris le carcinome hépatocellulaire (HCC), un cancer du foie avec des taux de mortalité élevés. Actuellement, il n'y a pas de traitements spécifiquement approuvés pour traiter la stéatohépatite non alcoolique, et des options limitées pour les patients atteints de HCC avancé, et il n'y a pas d'autres inhibiteurs de l'ACC divulgués publiquement être dans le développement de ces maladies. A PROPOS DE NIMBUS
     Les programmes de Nimbus traitent des mécanismes biologiques bien validées impliqués dans les domaines des maladies métaboliques, le cancer et les troubles immunitaires-inflammatoire, qui se sont avérés intraitables par des méthodes de découverte de médicaments traditionnels. Employant une nouvelle approche pour la recherche et le développement, Nimbus intègre profondément la conception de médicaments commandé par ordinateur, de la chimie et de la pharmacologie, de travailler en étroite coordination avec son partenaire de co-fondateur, Schrödinger, et un réseau hautement intégré de partenaires et collaborateurs. La société a démontré sa capacité à accélérer la découverte, la conception et l'optimisation des candidats-médicaments et rapidement déplacer médicaments expérimentaux dans la clinique.


    Regado/Tobira Therapeutics (NASDACQ RGDO )    En janvier 2015 Regado Biosciences, Incet Tobira Therapeutics, Inc. ont annoncé la conclusion d’un accord définitif en vertu duquel fermée Tobira fusionnera avec une filiale en propriété exclusive de Regado dans une transaction en actions. La fusion a créé une société axée sur le développement de nouveaux traitements pour le foie et les maladies inflammatoires. Le produit phare Tobira, immunomodulateur et cénicriviroc agent anti-fibrotique (CVC), a reçu la désignation Fast Track et est actuellement en essai de phase 2b dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH).
    A propos de cénicriviroc & Nash 
    Cénicriviroc (CVC) est un orale, une fois par jour, double antagoniste CCR2 / CCR5 first-in-class avec des implications dans la fibrose et le VIH-1. Les deux CCR2 et CCR5 voies jouent un rôle clé dans le cycle de l'inflammation et de la fibrose et CVC a été démontré dans des essais cliniques à la fois se lier à CCR2 et CCR5 cibles. Innocuité et la tolérabilité profil de CVC a été évalué dans environ 580 sujets qui ont été dosés dans la phase 1 et de phase 2 des essais, y compris le VIH-1 115 sujets infectés sur le traitement jusqu'à 48 semaines Actuellement, il n'y a pas de traitements approuvés pour la NASH. Tobira croit que CVC a le potentiel pour jouer un rôle dans la gestion différenciée de cette maladie chronique et attend de la gestion éventuelle de NASH comprendra des approches de traitement de combinaison à cibles multiples, très semblables à ceux du VIH-1 est traité aujourd'hui.
 

    Raptor Pharmaceutical Corp. (Nasdaq: RPTP) est une société biopharmaceutique mondiale émergente axée sur le développement et la commercialisation de thérapies qui changent la vie qui traitent rare, débilitante et souvent des maladies mortelles. 
    Le premier produit de Raptor, PROCYSBI® (bitartrate de cystéamine) en capsules à libération retardée, a reçu l'approbation de la FDA en Avril 2013 pour la gestion de la cystinose néphropathique chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus. En Europe, PROCYSBI® gélules gastro-résistantes de la cystéamine (comme bitartrate de mercaptamine) a reçu l'approbation de la Commission européenne en Septembre 2013 pour le traitement de la cystinose néphropathique confirmée. 
    La société a des programmes de développement clinique actifs dans de multiples domaines thérapeutiques tels que la cystinose néphropathique, une maladie du foie non alcoolique gras, la maladie de Huntington (HD), et le syndrome de Leigh et d'autres maladies mitochondriales. Raptor détient plusieurs désignations de médicaments orphelins, y compris les Etats-Unis la désignation de médicament orphelin pour le RP103 dans la maladie de Huntington. Raptor détient la propriété intellectuelle pour l'utilisation de la cystéamine en HD et d'autres maladies neurodégénératives, dont la maladie de Parkinson, de Rett et le traitement des troubles MeCP2-associés. 
    Actuellemen Raptor développe son RP103 pour le traitement potentiel dela stéatohépatite non-alcoolique pédiatrique (NASH) chez l’enfant (de phase 2b pleinement inscrit janvier 2014) Dans la Phase 2b pédiatrique NASH (CYNCH) procès, tous les patients inscrits ont terminé la visite la semaine 52 et ont reçu leurs biopsies finales, avec 86% des sujets randomisés remplissant 52 semaines de traitement et de recevoir leur biopsie du foie fin de l'étude. L'évaluation de toutes les biopsies finales par un lecteur central aveuglé est en cours. La société prévoit libération des données de l'étude de CYNCH par l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK) d’ici fin 2015.


    Verva Pharmaceuticals
    La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique (NASH) 
    L'étude clinique VVP808 (preuve du concept)a démontré que ce dernier réduit de manière significative les niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) dans le sérum, indiquant une amélioration VVP808 médiation de la fonction hépatique et / ou inversion des dommages au foie. De manière remarquable, la réduction de l'ALT est produite au cours des 2 premières semaines de traitement et a persisté tout au long de la période de traitement de 24 semaines. Les études précliniques ont trouvé ultérieurement que VVP808 réduit les taux de lipides du foie et de la stéatose hépatique inversée chez les souris diabétiques. NAFLD et NASH sont importants besoins médicaux non satisfaits et de plus en plus et il ya actuellement aucun traitement approuvé pour traiter ces conditions.
    VVP808 a également réduit la graisse du foie chez des modèles animaux de diabète, mettant en évidence une application potentielle de VVP808 dans le traitement d'une maladie non alcoolique du foie gras (SNA) et la stéatohépatite non alcoolique (NASH


    Viking Therapeutics (NASDAQ: VKTX)
Le 29 Juillet 2015 Viking Therapeutics, Inc. une société biopharmaceutique de stade clinique axés sur le développement de nouveaux, premier en classe ou les mieux thérapies pour les troubles métaboliques et endocriniens a annoncé qu’elle allait commencer à mener une étude de phase 2 du VK2809 chez les patients atteints d'hypercholestérolémie et de maladie du foie gras.
  
  Le VK2809 est un nouvel agoniste du récepteur disponible par voie orale de la thyroïde petite molécule qui possède une sélectivité pour le tissu du foie, ainsi que le sous-type de récepteur bêta, suggérant un potentiel thérapeutique prometteur dans cette population de patients. L’intention de Viking estde déposer une nouveau médicament (IND) expérimental et de lancer le programme de développement clinique dans le quatrième trimestre de 2015. 
    L'étude de phase 2 prévue sera randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, essai contrôlé par placebo visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du VK2809 dans environ 100 patients atteints de cholestérol LDL élevé et la maladie du foie gras. Viking prévoit terminer l'étude en 2016.
    VK2809 a démontré une efficacité préliminaire encourageante vis-à-vis de la sécurité et profil de tolérabilité dans les études cliniques précédentes. Dans une étude de phase 1b chez des patients présentant une hypercholestérolémie modérée, le traitement avec VK2809 a entraîné des réductions de placebo ajusté à lipoprotéines de basse densité qui dépassaient 40% à des doses élevées. Les patients ont également connu une réduction significative des triglycérides, ainsi que les protéines athérogènes lipoprotéine-a et de l'apolipoprotéine B. Conformément à son mécanisme foie et récepteur sélectif d'action, le traitement par VK2809 a également fait preuve d'une réduction rapide de la graisse hépatique chez des modèles animaux de hépatique stéatose. D'autres données sur les animaux ont montré que VK2809 a eu une activité d’additif hypocholestérolémiante en combinaison avec des statines. Ces caractéristiques se combinent pour suggérer un profil thérapeutique hautement différenciée par rapport aux options par voie orale existantes pour les patients atteints d'hypercholestérolémie et la maladie du foie gras, tels que la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Aux États-Unis, environ 33% des adultes, soit 71 millions de personnes, ont élevé de cholestérol LDL. En outre, la stéatohépatite non alcoolique est rapidement en train de devenir une cause majeure de cirrhose et une insuffisance hépatique et touche environ 6 à 15 millions d'Américains.
    Brian Lian, Ph.D., chef de la direction de la Therapeutics Viking a déclaré «Nous sommes impatients de faire progresser VK2809 en développement clinique, les données impressionnantes recueillies à ce jour positionnent ce médicament comme une approche passionnante et de première en classe par rapport au double défi de l'hypercholestérolémie et la stéatose hépatique du composé. Il est important, notre capacité à cibler l'activité thérapeutique du composé spécifiquement pour les tissus du foie présente une occasion unique de développer un produit qui répond simultanément la grande population de patients souffrant de ces deux troubles."


    Quelques sociétés à suivre
    En plus des programmes en développements cliniques il y a plusieurs projets cliniques de recherche médicale qui concerne actuellement la NASH tels 

    Zafgen (Nasdaq:ZFGN) est une société biopharmaceutique qui se consacre à l'amélioration significative de la santé et le bien-être des patients touchés par l'obésité et les troubles métaboliques complexes. Elle envisage de déposer un IND pour ZGN-839, une nouvelle classe chimique aminopeptidase méthionine 2 (MetAP2) inhibiteur, dans la NASH. De Zafgen Beloranib, un fumagilline classe MetAp2i, est en Phase 3 chez les sujets obèses atteints du syndrome de Prader-Willi.

    Enanta Pharmaceuticals Inc. (Nasdacq:ENTA), prévoit de sélectionner un candidat-médicament pour son programme FXR agoniste cette année. Enanta est bien connu pour son médicament contre l'hépatite C, qui est maintenant en partenariat avec AbbVie.

    Galmed Pharma petite biotech israélienne qui été créée en 2000 et introduite sur le Nasdaq en mars 2014. Elle développe des médicaments pour le traitement des lipides et les maladies du foie. Cette société a prévu de publier à la fin de cette année 2015, des résultats intermédiaires de son étude clinique de phase 2b de sa molécule vedette, l’Aramchol, dans l’indication du NASH. Cette publication s'avère d'ores et déjà comme un gros catalyseur susceptible de réveiller le titre. Les résultats définitifs de l'étude seront dévoilés à la fin de l'année 2016.

    Enfin il convient de suivre l’évolution des avancées de certains travaux cliniques et de recherche menés notamment par Enzo Biochem, Inc (Enzo) fondée le13 Août 1976 et basée à New York, qui est une sciences de la vie et de la biotechnologie société intégrée engagée dans la recherche, le développement, la fabrication et la commercialisation de produits de diagnostic et de recherche basées sur le génie génétique, la biotechnologie et la biologie moléculaire. 
    Cette société opère notamment dans trois segments: Labs cliniques, sciences de la vie, et Therapeutics. Le segment des Labs clinique fournit des tests de laboratoire cliniques de routine et ésotériques ou des procédures utilisées dans les soins généraux aux malades par les médecins pour établir ou soutenir un diagnostic, le suivi du traitement ou de médicaments, et la recherche d'une condition non diagnostiquée contraire. 
    Le segment Life Sciences fabrique, développe et commercialise des produits et des outils pour sciences de la vie, le développement de médicaments, et les clients de la recherche clinique ; Il propose des protéines, des anticorps, des peptides, des petites molécules, des sondes de marquage, des colorants, et des kits qui fournissent des outils pour l'identification des cibles / validation, l'analyse de contenu, l'analyse de l'expression des gènes, la détection d'acide nucléique, la biochimie des protéines et de la détection et de l'analyse cellulaire à la science de la vie chercheurs. Ce segment fournit notamment ses produits à des experts scientifiques dans les domaines du cancer, des maladies cardiovasculaires, des troubles neurologiques, le diabète et l'obésité, des troubles endocriniens, maladies infectieuses et auto-immunes, hépatotoxicité, et des lésions rénales.
    Le segment Therapeutics est impliqué dans la recherche et le développement de candidats-médicaments thérapeutiques dans les domaines de la gastro-intestinales, infectieuses, ophtalmique, et des maladies métaboliques. La société commercialise ses produits et services par le biais de sa force de vente directe aux États-Unis et internationalement. 

    Il existe certainement d’autres sociétés moins connues aujourd’hui au niveau international qui ne tarderont pas à accroitre le nombre de concurrents potentiels à la Nash Race mais l’intérêt à ce jour est de bien se positionner et donc de savoir faire le bon tri afin d’effectuer un pari efficace et pertinent. 


    CONCLUSION

    La Nash est donc aujourd’hui un marché important en plein devenir où les enjeux sont considérables. La course est lancée, et c’est seulement une question de temps jusqu'à ce qu'un traitement efficace pour NASH soit développé. A ce jeu aucun médicament efficace n’a été à ce jour commercialisé le suspens reste donc entier. Que réserve l'avenir?
    
   Multiplication internationale des acteurs de toutes les tailles, des essais cliniques, des efforts de recherche et de développements. Il y a un besoin mondial de trouver de nouvelles thérapies pour traiter cette épidémie mondiale et les coûts pour la société seront énormes si cet objectif n’est pas atteint dans les prochaines années. Le marché potentiel est gigantesque les analystes l’estiment aux alentours de 35 milliards $ d'ici 2030. Devant une telle importance de besoin non satisfait, le potentiel du marché et le caractère hétérogène de la NASH nécessite de bien se distinguer, de se bien faire connaitre et de proposer une stratégie innovante et efficace. Pour pouvoir traiter certains patients pendant une longue période, 20-30 ans le(s) prochains médicament (s) devront démontrer l'innocuité vierge, être facile à utiliser, peu coûteux et facilement accessible et dans les meilleurs délais , car on prévoit que la NASH pourrait devenir la principale cause de greffe du foie en 2020.
    
   Les EU apparaissent aujourd’hui comme une sorte d’Eden en matière de biotech et biopharma car ils sont la garantie d’une meilleure prise en considération et diffusion de l’impact du travail ou des avancées cliniques effectuées sur un produit. C’est l’endroit où le secteur boursier pour ce type de société permet de lever le plus de capitaux. la présence d’important fonds d’investissement appelés hedge fund permet de dynamiser et sert de catalyseur en cas d’insuffisance et donc de la nécessité d’approvisionnement du cash-flow . Cette situation explique qu’aujourd’hui la capitalisation et la valorisation de certaines sociétés notamment côtées au Nasdacq s’envolent 

    Actuellement la place de Genfit dans cette compétition face aux défis de la Nash est très importante car les premiers arrivés seront les mieux servis. De par l’originalité, la pertinence, l’efficacité la sécurité clinique de son produit phare Elafabrinor elle occupe aujourd’hui une position clé et majeure dans les progrès thérapeutiques en cours afin de solutionner la réversion de la NASH. Genfit doit continuer à chercher à s’imposer la fin de la route est loin d’être terminée et les pièges ou embûches de toutes sortes devront être patiemment esquivées. C’est à ce prix que se concrétisera les formidables potentialités de blockbuster que représente pour certains analystes et experts de la communauté scientifique son produit phare Elafibranor.



2ème partie NASH ENJEUX DE TRACTATIONS FINANCIERES IMPORTANTES ET DE PRECISIONS QUANT AU CONTENU DE LA DEFINITION DES PARAMETRES DE REUSSITE


A/ LES ENJEUX FINANCIERS POUR LES GRANDS LABOS PHARMACEUTIQUES

En biotechnologie le processus de développement d'une nouvelle molécule dure de 8 à 10 ans et nécessite environ un investissement de 500 Millions de Dollars en moyenne. Les coûts vont d'ailleurs croissant au fil du temps. Chaque étape doit être validée de manière réglementaire. L'étape préclinique étudie la toxicité de la nouvelle molécule avec des tests sur des souris ou des rats. La phase I teste l'innocuité du produit sur une base de 20 à 50 patients. La phase II prolonge la phase I avec des tests effectués sur 50 à 250 patients. On conforte ainsi l'innocuité et on approfondit les éléments thérapeutiques. A ce stade, si le produit apporte des bénéfices significatifs pour le patient, la biotech peut confier la molécule à une société pharmaceutique qui lui versera des paiements d'étape et des redevances. La phase III permet de démontrer l'efficacité du produit sur un grand échantillon de personnes. Le taux d'échec lors de ces différentes phases est variable En effet il est en général estimé qu’ entre 1 à 5% des produits en phase I seront commercialisés. Le taux monte entre 15 et 35% pour la phase II et passe dans une fourchette de 40 à 70% pour la phase III. Le processus d'homologation est très dur aux Etats Unis avec le feu vert de la Food and Drug Administration qui intervient après 12 à 24 mois d'études. Cependant aujourd’hui dans le marché de la NASH aucun médicament n’a été au bout de la chaine et n’a pu être commercialisé et donc elle fait figure d’un pari très risqué au cœur de la recherche sur les résultats d’un essai clinique et sur le lancement futur d’un médicament surtout si la firme sur laquelle le client «parie» ne dispose que d’un seul produit dans son pipeline. Mais l’intérêt persistant et la rivalité croissante des investisseurs surtout centrés Outre ATLANTIQUE (hedges funds) poussent le secteur vers des sommets jamais atteints depuis quelques années notamment en termes de valorisation de certaines biotechs US. Actuellement il existe un réel potentiel dans le domaine de la Nash qui ne doit pas occulter le caractère très spéculatif des valeurs qui le constituent. Bien choisir et sélectionner ses actifs est donc capital. Néanmoins entre les rumeurs de fusion et d’acquisition, les approbations réglementaires éventuelles de développement d’un nouveau médicament par les autorités de santé européennes ou américaines (FDA), les résultats concluants ou décevants d’un essai clinique ou encore les nouvelles entrées en bourse (IPO), l’investisseur intéressé par le marché de la Nash ne manque pas aujourd’hui d’informations pour orienter ses investissements.

Le marché de la Nash devrait connaître une croissance soutenue en 2015 et dans les années suivantes. En effet les grandes sociétés pharmaceutiques ont un problème d'efficacité et de performance dans la recherche et le développement. Elles doivent en général faire face à un manque d'efficience dans la recherche de nouvelles molécules. Lorsqu'une biotech affiche des résultats concluants, un groupe pharmaceutique a souvent les meilleurs moyens financiers d'utiliser les fruits de sa recherche et d’assurer ainsi sa future réussite finale. Les gros laboratoires biopharmaceutiques sont donc à l’affût de futures proies potentielles. Les enjeux financiers et commerciaux sont considérables en tant notamment de parts de marchés futurs. 

Ainsi rien que pour l’année 2015, déjà certaines opérations majeures en rapport avec la NASH ont eu lieu 

1/ C’est le cas pour Gilead Sciences qui a acquis en janvier 2015 le programme d'agoniste de FXR Phenex pour une valeur totale de transaction de 470 millions $. PX104 est en Phase 2 et à la différence de stéatose hépatique non alcoolique OCA, il est un agoniste de FXR entièrement synthétique. Les essais de Phase 2 au NASH devraient commencer plus tard cette année.

2/ Merck parie sur le NGM282, un FGF19 améliorée qui a le potentiel pour imiter les avantages de la chirurgie de pontage gastrique. NGM Biopharmaceuticals, désormais en partenariat avec Merck, prévoit de tester NGM282, une version optimisée de Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) dans la NASH. NGM282, qui a le potentiel pour imiter les avantages de la chirurgie de pontage gastrique et un impact positif sur la détresse métabolique qui mène à l'obésité, le diabète et la NASH, est actuellement en phase 2 d’essais de développement pour la cirrhose biliaire primitive. Le NGM282 a reçu le statut de médicament orphelin et la désignation Fast Track de la FDA. Ceci est un accord très important pour NGM qui, en plus de l’avance de trésorerie (94 millions $) et les investissements de capitaux propres (106 M $ pour 15% du capital), recevra également 50 millions $ par année pour les cinq prochaines années à soutenir la RD portant le nombre total à 450 millions $.

3/ Boehringer Ingelheim a le 18/5/15 exercé son option d’acquérir la propriété mondiale de l’anti-inflammatoire candidat médicament PXS4728A de Pharmaxis (un inhibiteur de VAP-1), y compris toute la propriété intellectuelle associée au programme, soit 31 M $ dès le départ, et le développement supplémentaire, étapes réglementaires et earn-out paiements avec une valeur potentielle qui pourrait dépasser un total de 600 M $. Le PXS4728A est un inhibiteur oral à petite molécule hautement sélectif de la protéine-vasculaire 1 adhésion qui a montré une activité dans les enquêtes pré-clinique dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Ce candidat médicament sera étudié pour le traitement de la NASH et il a plus de potentiel dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et d’autres maladies à fort besoin médical. L’acquisition de cet anti-inflammatoire candidat-médicament expérimental ajoute DONC une approche très innovante au portefeuille de développement clinique de Boehringer Ingelheim. 

4/ Novo Nordisk a commencé une étude de phase 2 pour tester son agoniste GLP-1 liraglutide (Victoza et Saxenda) sur des patients souffrant de NASH. Les données recueillies depuis le début ont montré des améliorations significatives dans plusieurs catégories clés d'essais cliniques en matière d'efficacité et d'action dans la NASH (cf LEAN en 2013), et cette étude devrait arriver à son terme prochainement. LEAN est une étude de 48 semaines, multicentrique, en double aveugle, essai clinique randomisé contrôlé contre placebo de 52 patients en surpoids qui avaient une biopsie NASH, à la fois avec et sans diabète.pathognomonique fonctionnalités clés, y compris la résistance à l'insuline des tissus adipeux et lipotoxicité, doivent être évalués. La présence de Novo Nordisk s’explique par la présence souvent de cas de NASH dans le diabète de type 2 et les maladies du foie restent aujourd’hui une fréquente cause de la mort des diabétiques. 

5/ Enfin il convient de signaler l’autorisation fin août par la FDA de la commercialisation du Repatha (répondant aussi au nom d’evolocumab deuxième médicament de type PCSK9 dans les officines outre-atlantique après le Praluent) contre le LDL-cholestérol. Ce médicament, propriété du laboratoire américain Amgen qui en est le concepteur, appartient à la famille innovante des inhibiteurs de PCSK9, à savoir des anticorps dont la cible est le foie, conçus pour obtenir une réduction du LDL-cholestérol. Ils ont la faculté de faire chuter le risque d’accidents cardiovasculaires chez les malades qui ont un taux de mauvais cholestérol supérieur au seuil maximal, imputable essentiellement à des facteurs héréditaires (ce patrimoine génétique, à la fois trésor mais aussi boîte de Pandore, que nous possédons tous, tout autant qu’il nous possède). Ce nouveau traitement suscite un immense espoir chez les patients sur lesquels les statines n’ont plus d’efficacité. Cette nouvelle voie médicinale fera très prochainement ses preuves avec brio à l’épreuve du marché. Ce médicament, est en phase de prendre un essor considérable, accumulant les bonnes nouvelles concernant son avenir. D’après des tests cliniques poussés, comparant les effets du vrai médicament face à celles de son leurre placebo, Repatha a prouvé d’emblée son efficacité. Le redouté LDL-cholestérol accuse le coup face à son effet coup de poing avec une baisse moyenne de 60% de son taux comparé au placebo. Une mise en garde s’impose cependant, que l’Amgen n’a pas voulu taire, avec des effets secondaires, à ne surtout pas négliger mais sans les dramatiser : voies respiratoires fragilisées ou douleurs dorsales inconfortables.

B/ NECESSITE ENCADREMENT DES PARAMETRES CLINIQUES CHOISIS

Des grandes questions portant sur le contenu méthodologie et réglementaire des phases cliniques demeurent 

En effet bien que convaincus de la nécessité de créer des médicaments pour le traitement de la NASH, et c’est pourquoi de nombreuses entreprises sont en compétition pour être le premier à y arriver quelques grandes questions demeurent aujourd’hui qui devront être inévitablement abordées et solutionnées par la communauté scientifique et de recherche en général pour assurer la réussite de cette quête. Trois interrogations suivantes semblent se dégager :

1/ Celle du choix de la détermination des critère (s) primaire(s) qui seront les plus susceptibles d’être retenus et admis par la FDA pour l'approbation réglementaire de nouveaux traitements pour Nash? Les développements cliniques récents et déjà bien avancés d’Intercept, Genfit et Gilead devraient donner des indications sur les réponses futures à apporter à cette question. 

2/ Celle du moment où les outils non invasifs pour le diagnostic et le suivi de NASH qui sont autant de réponses au traitement devront être plus largement utilisés au niveau clinique? Un des plus grands défis dans le développement des marqueurs de substitution robustes pour Nash est actuellement le manque d'études longitudinales détaillées. À ce jour, l'étalon-or pour le diagnostic et le suivi NASH est la biopsie du foie. NASH est confirmé par histologie hépatique de la mort cellulaire, l'inflammation, les hépatocytes montgolfière et la fibrose initiale. Les marqueurs d'imagerie et de sérum abondent mais sans une corrélation avec les résultats histologiques ils ne sont pas reconnus comme des «vrais» des critères de substitution. 

3/ Celles de la manière dont les cliniciens devront déterminer le choix des patients souffrant de NASH à traiter et du choix sélectif es critères utilisés pour savoir quels patients NASH sont éligibles pour le traitement?

Environ 20% des patients souffrant de NASH va évoluer vers la cirrhose et il peut prendre 20-30 ans à partir du premier diagnostic. Un dilemme se pose alors lorsque les médicaments deviennent disponibles faut- il traiter l’ensemble de la population et si non comment est- il possible déterminer quels patients sont plus à risque? Faut- il se contenter de prendre les patients en premier basé sur l'histoire clinique, co-morbidités associées telles que le diabète et les maladies cardiovasculaires et le stade de la maladie. Ce sont ceux «faciles», mais en limitant le traitement à ces seuls patients le risque est de laisser de côté de nombreux autres qui pourraient en bénéficier. 

CONCLUSION 

La NASH est associé avec le foie gras, inflammation hépatique, lésion des hépatocytes et fibrogenèse et peut aggraver la fibrose ou de cirrhose, l'insuffisance hépatique et rarement en cancer du foie. Actuellement, il n'y a pas de médicaments approuvés pour NASH par la US Food and Drug Administration (FDA) et il existe donc un besoin clinique non satisfait. La NASH, si elle est non traitée peut évoluer vers la cirrhose du foie et potentiellement le cancer. La majorité des drogues de canalisation NASH sont testées cliniquement par des petites entreprises mi pharmaceutiques et de biotechnologie spécialisées. Comme certains des candidats sont en voie d'étapes clés de R & D, il y a une énorme concurrence entre les grandes entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques pour acquérir ces actifs. Les dernières acquisitions par Gilead de Phenex FXR et celles par Boehringer de Pharmaxis soutiennent cette tendance. Le Diagnostic de NASH nécessite encore une confirmation histologique et il y a une grande demande pour le diagnostic non invasif spécifique pour distinguer NASH des autres maladies du foie. 

Par conséquent, il existe aujourd’hui un besoin réel de développer de meilleures stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour les patients atteints de la stéatohépatite non alcoolique. De formidables opportunités pour déterminer des thérapies spécifiques adaptées à la NASH sont aujourd’hui testées tels que les anticorps monoclonaux, les thérapies à base d'ARN et de protéines recombinantes. Ces modalités peuvent prévoir anti-fibrose, anti-inflammatoire et avantages métaboliques. La route est longue et on ne peut aujourd’hui que souhaiter que GENFIT soit demain toujours considérée comme un pionner et un exemple essentiel de cette longue marche grâce à la réussite prochaine de l’Elafibranor qui a à ce jour un potentiel d’un véritable blockbuster !

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