QUEL EST L’IMPACT DES MESAVENTURES DU SELADELPAR  SUR LE MARCHE DE LA PBC ET DE LA NASH?

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Ce Lundi 25 novembre, CYMABAY a créé la surprise en annonçant l’arrêt des études du SELADELPAR dans la NASH et la PBC.


Ils précisent que «Les résultats histologiques atypiques de l’étude clinique de phase 2b sur le seladelpar de la NASH ont été observés chez des patients ayant démontré une amélioration ou une stabilisation de leurs mesures biochimiques de l’inflammation et des lésions hépatiques au cours de l’étude et aucun événement indésirable lié au foie après 52 semaines de traitement», a déclaré le médecin. Sujal Shah, PDG de CymaBay. «Ces résultats étaient également inattendus compte tenu de notre expérience clinique et préclinique avec seladelpar à ce jour. Cependant, à la lumière des résultats, nous avons décidé de mettre fin à nos études NASH et PSC et de suspendre nos études PBC en attendant un examen plus approfondi et un suivi. Nous sommes très déçus de devoir arrêter le développement de seladelpar pour le moment, mais la sécurité et les soins des patients sont primordiaux. Nous souhaitons remercier les patients et leurs familles, ainsi que les chercheurs et le personnel du site qui ont participé à ces études. »

 

On ne peut que féliciter l’équipe de CYMABAY d’avoir pris rapidement cette décision courageuse qui s’imposait dans le souci de la safety des patients.


Comme toujours, certains analystes pressés et bien peu consciencieux ont immédiatement mit ce revers sur le dos des PPAR delta en général et, comme le SELADELPAR se définit comme un PPAR delta,  ont lancé une alerte sur une des autres molécules ayant une Composante PPAR delta, l’ELAFIBRANOR.

Curieusement  ces mêmes analystes ont oublié dans leur vindicte d’autres molécules ayant aussi une composante PPAR delta comme le LANIFIBRANOR d’INVENTIVA ou le BEZAFIBRATE d’INTERCEPT.

GENFIT à réagi immédiatement en rappelant que l’ELAFIBRANOR avait été testé sur 10 fois plus de patients/ année que le SELADELPAR sans que jamais n’ait été constaté d’hépatite d'interface sur les biopsies des patients.  Le problème semble donc spécifique au SELADELPAR.

 

LES RECEPTEURS NUCLEAIRES, DU TUNING DE PRECISION

Si il est évident que des classes de médicaments ont généralement des effets cliniques proches, le problème est un peu plus complexe pour les activateurs de récepteurs nucléaires cellulaires.

Les activateurs de récepteurs nucléaires sont des petites molécules dont la composition et la géométrie font qu’elles peuvent se fixer sur des récepteurs du noyau cellulaire compatibles et, ce faisant, activer ou inhiber l’expression d’un gène dans la cellule. Cette action sur le gène va modifier légèrement le programme de la cellule qui va donc modifier son comportement.

Pour essayer de simplifier,  imaginez une consigne de gare avec de multiples casiers et donc de serrures qui représentent les récepteurs nucléaires d’une cellule,  dans chaque casier il existe un interrupteur qui agit sur le programme de la cellule que l’on peut activer ou pas ce qui aura une influence sur une partie du programme de la cellule. Développer un médicament correspond à fabriquer une clef qui va ouvrir le bon casier afin d’agir sur la cellule à l’endroit choisi.

Mais voilà, le vivant est complexe et rien n’est si simple. On sait tous que certaines clefs peuvent parfois ouvrir plusieurs casiers, et que d’autres ont du mal  à entrer dans la serrure mais parfois y arrivent en forçant un peu. Il en est de même pour les récepteurs nucléaires. La clef  va être testée aléatoirement sur toutes les serrures et va, si elle est bien conçue,  finalement ouvrir le casier ciblé, mais voilà, si elle n’est pas assez spécifique, elle peut aussi sans que cela soit prévu à la conception de la clef, ouvrir un autre casier sans que l’on n’en sache rien et appuyer sur le bouton qu’il ne faut pas.

Deux clefs peuvent donc être conçues pour ouvrir le même casier et pourtant avoir des actions différentes en agissant inconsidérément sur des casiers adjacents.

Pour ajouter de la complexité et faire référence à la programmation informatique, ceux qui la pratiquent savent que l’on peut modifier le résultat d’un programme en agissant en de nombreux points de la programmation, le résultat sera apparemment le même mais toutes les modifications ne se valent pas, certaines ont des effets secondaires sur le programme qui ne sont détectés que dans certaines situations et parfois très tardivement, c’est un bug induit.

Il en est de même pour le programme génétique d’une cellule, la complexité du code est telle et les interactions avec l’épi génétique tellement mal connues que si l’on peut donner l’impression que deux clefs ont le même résultat il arrive que  la méthode d’action soit complètement différente et les effets secondaires aussi.

Pour en revenir au SELADELPAR, c’est une molécule qui, selon CYMABAY, cible spécifiquement le récepteur PPAR beta/delta. C’est une clef qui est sensée n’ouvrir qu’un seul casier. A contrario, l’ ELAFIBRANOR est sensé ouvrir les casiers PPAR alpha et beta/delta, le LANIFIBRANOR et le BEZAFIBRATE ouvriraient en outre le casier PPAR gamma.

Il se pourrait bien que le SELADELPAR ouvre sans que cela soit identifié quelques autres casiers et active des boutons imprévus. Etant donné le nombre de récepteurs existant dans une cellule, il va falloir du temps pour comprendre le pourquoi et le comment.

C’est pourquoi les analystes qui procèdent rapidement par association d’idée et incriminent tous les PPAR gamma sans distinction sont, à mes yeux loin du compte et ne font pas leur travail sérieusement.

Jouer avec les récepteurs nucléaires est du tuning de précision et peu de laboratoires excellent dans cet exercice. Annoncer que l’on cible tel ou tel récepteur nucléaire ne suffit pas, seules des études cliniques bien conduites avec des contrôles de sécurités réguliers sont une garantie et confirment dans le temps que la clef à été bien conçue et n’agit que sur les casiers ciblés.

 

 

QUELLES SONT LES IMPLICATIONS DE CET ABANDON DU SELADELPAR SUR LE FUTUR MARCHE DE LA NASH ET DE LA PBC.


Je dirais que pour le marché de la NASH, cela ne change pas grand chose. CYMABAY était assez loin des leaders dans  le processus qui mène à l’AMM et sa disparition des radars n’influe quasiment pas le futur marché.

Cela est totalement différent pour le Marché de la PBC car l’abandon du SELADELPAR profite directement à deux concurrents.

Dans un premier temps cela profite logiquement à INTERCEPT qui obtient un répit de près que deux ans ou il restera seul avec l’UDCA sur ce marché.

CYMABAY avec son efficacité deux fois supérieure les aurait éliminés du marché en quelque mois dès l’obtention de son AMM.

Cela permet donc à INTERCEPT de conserver temporairement son chiffre d’affaire dans la PBC pour autant qu’il arrive a régler le problème du prix que va poser son éventuelle AMM dans la NASH

Dans un second temps cela ouvre un boulevard à GENFIT qui se retrouvera seul dans trois ans face à INTERCEPT en proposant un traitement deux fois plus efficace et sans effets secondaires dangereux ce qui, selon moi, éliminera l’OCALIVA du marché de la PBC et permettra à GENFIT d’engranger un revenu annuel de quelques centaines de millions de dollars.

 

CONCLUSION

Je voudrais préciser que cet épisode met en exergue deux points fondamentaux des études cliniques dans la NASH.

Il rappelle l’utilité des biopsies lors des études cliniques NASH, et les analystes feraient plutôt bien de s’interroger sur les laboratoires qui prétendent s’appuyer sur l’imagerie seule dans leurs études pour gagner du temps et qui annoncent des résultats mirobolants en s’appuyant uniquement sur l’imagerie IRM PDFF.

Il rappelle aussi l’importance de la durée des études cliniques et de la taille des cohortes. Car le SELADELPAR n’avait pas révélé son problème dans les études précédentes, sans doute trop courtes pour cela.

C’est pourquoi il faut rester prudent et attentifs en ce qui concerne des candidats dans la NASH qui présentent des résultats prometteurs mais en s’appuyant sur des études de seulement 12 semaines alors qu’ils jouent avec des récepteurs thyroïdiens ou hormonaux bien aussi complexes que les PPAR et dont les mécanismes d’action ont eu par le passé des effets secondaires détectés tardivement qui ont lourdement marqué l’histoire de la pharmacie.

Pour conclure, l’histoire des PPAR  dans la pharmacie est jalonnée d’échecs, non pas du fait de leur absence d’efficacité, bien au contraire mais du fait d’une mauvaise maitrise de leurs effets secondaires dus a une action collatérale sur des récepteurs non désirés.

Heureusement la science progresse et quelques laboratoires sont maintenant devenu des références dans cette spécialité très complexe que sont les récepteurs nucléaires ce qui leur permet de proposer sous peu des molécules efficaces avec peu d’effets secondaires.

Un bon design initial, des études cliniques bien conçues et un monitorage permanent de la safety sont les clefs du succès !

 N’est pas serrurier qui veut !


 Géry Divry

 Notez que je ne suis ni médecin, ni biologiste,  ni analyste financier, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé, il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue discutable

 


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